Translucência nucal como marcador

ultra-sonográfico de cromossomopatia fetal

Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de mestre em Tocoginecologia
Orientador: Prof. Dr. Ricardo Barini
Co-orientador: Prof. Dr. Walter Pinto Júnior
CAMPINAS - UNICAMP - 1999

 DR. GREGÓRIO LORENZO ACÁCIO
* Habilitação em Ultra-sonografia em G.O pela FEBRASGO / C.B.R. * Habilitação Ultra-som Primeiro Trimestre - The Fetal Medicine Foundation London - Prof. Kypros Nicolaides e Dra. Rosalinde Snijiders * Professor Assistente em Obstetrícia e Ginecologia - Universidade de Taubaté * Mestrado em Ginecologia e Obstetrícia, pela UNICAMP. e-mail: acacio@centrus.com.br

 RESUMO

A literatura mostra uma associação entre diversos marcadores ultra-sonográficos e riscos de cromossomopatias. Dentre os marcadores ultra-sonográficos, a medida da translucência nucal tem sido apontada como um método de rastreamento de aneuploidias, sendo a trissomia do cromossomo 21 a mais investigada. Realizou-se um trabalho do tipo validação de teste diagnóstico, em 230 mulheres, entre 10 e 14 semanas de gestação, medindo-se a translucência nucal e utilizando o cariótipo fetal como padrão-ouro. Os resultados foram submetidos a análise univariada, teste de tendência e análise de regressão logística, no intuito de estudar as variáveis: translucência nucal, idade materna e idade gestacional (medida pelo comprimento cabeça-nádega), como possíveis preditoras de cromossomopatias. Construiu-se uma curva receiver operator characteristic, para a definição do melhor ponto de corte da medida da translucência nucal. A idade gestacional e a idade materna não foram preditoras de risco para aneuploidias. A medida da translucência nucal apresentou uma acurácia semelhante à descrita na literatura. O ponto de corte fixo, com melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade, foram os valores iguais ou maiores que 2,5mm.

Discussão

Este estudo demonstrou que a medida da translucência nucal entre dez e 14 semanas de gestação foi útil no rastreamento geral das cromossomopatias e para o rastreamento individual das trissomias dos cromossomos 21 e 18.

O grupo de mulheres avaliadas tinha uma idade média de 35,8 anos, sendo as de Belo Horizonte, em média, de maior idade (36,4 anos). Esse dado caracteriza a amostra como de alto risco para aneuploidias e pode ter influído positivamente na acurácia do teste. A principal indicação conhecida para a pesquisa de cariótipo fetal foi idade materna avançada. No grupo de mulheres com menos de 35 anos, a ansiedade materna foi o principal motivo que indicou a pesquisa de cariótipo fetal.

A prevalência de aneuploidias foi de 10%, muito maior nas pacientes de Belo Horizonte (12,3%) do que nas de Campinas (4,5%), o que pode ser explicado, em parte, pela idade maior das pacientes de Belo Horizonte. Neste grupo, 38 mulheres tinham mais de 40 anos. Outra justificativa para essa elevada prevalência de aneuploidias é que as duas clínicas onde se realizaram os exames são serviços de referência para medicina fetal e, portanto, concentram casos com maior risco para cromossomopatias.

O comprimento cabeça-nádega médio no dia da medida da translucência nucal foi de 59,7mm, o que corresponde a uma idade gestacional média de 12 semanas e 2 dias. As maioria das mulheres de Belo Horizonte realizou a medida da TN na 12^ª semana de gestação e em Campinas na 11^ª. Essa diferença pode ser atribuída ao fato de que em Campinas a medida de TN foi usada como critério seletivo entre biópsia de vilo corial e amniocentese. A biópsia de vilo foi realizada nos casos com TN aumentada, para um diagnóstico mais precoce do cariótipo fetal. Por esse motivo, o exame de TN foi agendado precocemente para indicar qual seria o procedimento invasivo desses casos, sendo a amniocentese o procedimento mais freqüente (ANEXO 8). Em Belo Horizonte, em geral, a paciente se submetia à medida da TN no mesmo dia do procedimento invasivo, tendo sido a biópsia de vilo corial o procedimento realizado em todos os casos (ANEXO 8).

A média da medida da TN foi igual nos dois centros, dado importante, uma vez que é sabido que essa medida aumenta com a idade gestacional nos fetos normais (PANDYA et al., 1995b; BRAITHWAITE, MORRIS, ECONOMIDES, 1996; PAJKRT et al., 1998a; SCHUCHTER et al., 1998; YAGEL et al., 1998). Como as médias da TN e da idade gestacional foram iguais nas duas cidades, isso nos sugere uma reprodutibilidade das medidas entre os dois locais de coleta dos dados. Essa segurança de reprodutibilidade da medida da TN entre os dois centros também pode ser reforçada pelo fato de que todos os ultra-sonografistas do estudo participaram de treinamento teórico-prático para medida da TN, tendo realizado pelo menos 50 medidas anteriores às deste estudo.

A proporção entre fetos com cromossomopatias e cariótipo normal foi a mesma nas diferentes idades gestacionais estudadas. A literatura mostra um decréscimo no número de alterados em idade gestacionais mais avançadas devido a abortamentos espontâneos (HOOK et al., 1988; SNIJDERS et al., 1994; SNIJDERS et al., 1999). Os estudos que mostram essa característica são populacionais e com grande número de casos. A amostra deste estudo é pequena e pode ser uma justificativa para tal discordância.

A proporção entre fetos com cariótipo normal e alterado foi igual nas diferentes faixas etárias. Mesmo após dicotomizar a idade materna em ³ 35 anos e < 35 anos essa tendência persistiu, o que é discordante da literatura que mostra um aumento do risco de alterações cromossômicas com o avançar da idade materna (HOOK et al., 1988; SNIJDERS et al., 1994; SNIJDERS et al., 1999). A característica da amostra estudada, que pode ter levado a essa discordância, é que o grupo de mulheres com menos de 35 anos apresentava malformações em gestações anteriores, aneuplodias anteriores (ANEXO 2), o que as tornou gestantes de risco maior para cromossomopatias (NICOLAIDES et al., 1993; SNIJDERS & NICOLAIDES 1996b; NOBLE, 1998), e que por esses motivos realizaram a pesquisa do cariótipo fetal.

A medida de TN entre os fetos normais foi menor que a medida daqueles com cromossomopatias, como mostrou o teste de tendências utilizado. Esse dado é concordante com a literatura (NICOLAIDES et al., 1994; HAFNER et al.,1995; BRAITHWAITE et al., 1996; SNIJDERS & NICOLAIDES, 1996b; HAFNER et al., 1998; PAJKRT et al.,1998a ; PAJKRT et al.,1998b; SCHUCHTER et al., 1998) e reforça a utilidade da medida da TN no rastreamento de aneuplodias.

O melhor ponto de corte fixo para considerar um exame alterado para todas as aneuplodias foi definido, através da curva ROC, como sendo a medida de TN ³ 2,5 mm. Alguns trabalhos consultados apresentam esse mesmo ponto de corte fixo (PANDYA et al., 1995c; HAFNER et al. 1998) sendo que um número maior de autores usaram valor fixo de TN ³ 3mm (NICOLAIDES et al., 1992; NICOLAIDES et al., 1994; BEWLEY et al., 1995; CHA’BAN et al., 1996; REYNDERS PAUKER, BENACERRAF, 1997; FARIA et al., 1997).

Com a medida de TN ³ 2,5mm o teste apresentou sensibilidade de 69,5%, especificidade de 87,4% e uma razão de verossimilhança de 5,5, para todas as aneuploidias. Tal dado é concordante com o trabalho de HAFNER et al.(1998), que obteve 65% de sensibilidade, porém em população com prevalência de 0,4% de aneuplodias, e ainda semelhante ao de PANDYA et al. (1995c), com sensibilidade de 75% e 0,2 % de prevalência de aneuplodias.

A alteração cromossômica mais freqüente foi a trissomia do cromossomo 21 (12 casos) seguida da trissomia do cromossomo 18 (5 casos) e monossomia do cromossomo X em três casos, sendo um deles um mosaicismo. A literatura também mostra a trissomia do cromossomo 21 como a mais freqüente, sendo dez vezes mais identificada do que a trissomia do cromossomo 18 em recém-nascidos (THOMPSON et al., 1993) e três vezes mais freqüente em gestações entre nove e 14 semanas (SNIJDERS et al. 1994), como neste estudo. A freqüência de monossomia X, segundo a literatura, é de 1,5% de todas as gestações reconhecidas, porém somente 1% dessas sobrevive após a 28ª semana de gestação (HOOK, 1981). A proporção entre as trissomias do 21 e 18 e a monossomia X deste estudo é semelhante à encontrada por SNIJDERS et al., em 1998.

A utilidade da medida da translucência nucal foi testada para a trissomia do cromossomo 21 isoladamente. Primeiro, observamos qual seria acurácia de um rastreamento nesta amostra, utilizando apenas o risco atribuível à idade materna (prévio ao teste), descrito por SNIJDERS et al. em 1994. Para isso utilizamos três níveis de corte para considerar positivo o teste: risco ³ 1/100; ³ 1/200; ³ 1/300. Observamos uma sensibilidade que variou de 58% a 75% com baixas especificidades (50% a 21%), razões de verossimilhança em torno de um e altas taxas de procedimentos invasivos que variaram de 50% a 78%.

A seguir, também utilizando a curva ROC, determinamos a medida de TN ³ 2,5mm com um bom corte fixo para o teste. Nessa situação a TN melhorou a qualidade do rastreamento com sensibilidade de 75%, especificidade de 85%, razão de verossimilhança de 5 e com uma taxa de procedimentos invasivos que diminuíram de 72,6 % (risco atribuível à idade ³ 1/200) para 18,2% .

Em seguida, multiplicamos a odds atribuída à idade (prévio ao exame) pela odds atribuída à medida da TN, gerando assim um novo risco (risco a posteriori). Nesta situação a curva ROC definiu um risco associado ³ 1/1.470 como o melhor ponto de corte, com menor sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança e uma taxa de procedimentos invasivos que subiu de 18,2% (só pela TN) para aproximadamente 27%.

PAJKRT et al. (1998b), analisando uma população de alto risco (prevalência de 2,8%), apresentam resultados de acurácia menores que o nosso (69%), utilizando ponto de corte de TN ³ 3,0mm, porém com taxa de procedimentos invasivos bem menores (4,9%). Esses mesmos autores (PAJKRT et al. 1998c), estudando uma população de baixo risco e assumindo o rastreamento como positivo para trissomia do cromossomo 21 com risco seqüencial ³ 1/100, apresentaram taxa de detecção melhor do que a observada (78%) neste trabalho, com uma índice de procedimentos invasivos bem menor (8,1%). Essas diferenças entre os achados do grupo de PAJKRT e este estudo provavelmente se devem a maior prevalência de aneuploidias desta amostra, que é quatro vezes maior que a do grupo de alto risco de PAJKRT e 16 vezes maior que a do de baixo risco.

O maior estudo colaborativo de translucência nucal até hoje publicado (SNIJDERS et al. 1998), com 96.127 pacientes e que utilizou o risco seqüencial, tem acurácia para trissomia do cromossomo 21 melhor que a encontrada neste trabalho (82,2%), porém com necessidade de 30 procedimentos invasivos para o diagnóstico de um afetado, contra cinco procedimentos para diagnóstico de um afetado desta amostra. O estudo colaborativo de SNIJDERS incluiu o risco relacionado à idade gestacional no cálculo do risco seqüencial, que nesta amostra não se mostrou importante. Esse pode ser o motivo da melhor acurácia desse amplo estudo. Nesta amostra houve melhor relação procedimento invasivo/ diagnóstico de afetado, provavelmente devido à alta prevalência de aneuplodias deste estudo (10%).

A utilidade da medida da translucência nucal também foi testada para a trissomia do cromossomo 18 isoladamente. Primeiro observamos qual seria a acurácia de um rastreamento nesta amostra, utilizando apenas o risco atribuível à idade materna (prévio ao teste). Observamos no corte de risco ³ 1/200, uma sensibilidade de 60%, especificidade de 66,6%, com uma razão de verossimilhança de 1,8 e uma taxa de procedimentos invasivos de 34%.

Utilizando-se o ponto de corte fixo de TN ³ 2,5mm, a sensibilidade do rastreamento aumentou para 80% com uma especificidade de 83%, razão de verossimihança de 4,7 e diminuição dos procedimentos invasivos de 34 % para 18,2%, mostrando-se, portanto, melhor do que utilizar somente a idade materna como método de rastreamento para T18.

Quando associamos o risco atribuído à idade ao risco da TN, observamos uma manutenção dos níveis de acurácia do teste e diminuição da taxa de procedimentos invasivos de 18,2% para 16,9%, mas com nível de corte muito elevado (1/9.090).

Como a monossomia do cromossomo X deve-se geralmente à perda do cromossomo sexual paterno, a idade materna não é determinante na sua freqüência (NICOLAIDES et al., 1999). Por esse motivo, não utilizamos o critério de risco prévio ou seqüencial no seu rastreamento. A utilização do ponto fixo de 2,5mm não foi útil, nesta amostra, no rastreamento da monossomia X e das poliploidias, apresentando sensibilidade de 66%, especificidade de 17,6% e razão de verossimilhança de 0,8 para monossomia X.

Os critérios de seleção da amostra procuraram minimizar o viés de verificação (BEGG & MCNEIL, 1998), somente incluindo no estudo casos onde a indicação do teste não tenha sido a medida de TN aumentada e utilizando o cariótipo como diagnóstico de certeza. No entanto, houve um elevado número de casos onde não conhecíamos a indicação para pesquisa do cariótipo fetal, podendo a medida da TN aumentada ter sido o motivo da realização deste.

Os estudos com grandes amostras publicados utilizaram a TN como indicativo de cariótipo fetal e cariótipo só para as pacientes de risco elevado (idade materna avançada, malformações anteriores), reservando a avaliação fenotípica perinatal para os casos de baixo risco e com TN pequenas (NICOLAIDES et al., 1992; NICOLAIDES et al., 1994; BEWLEY et al., 1995; PANDYA et al., 1995c; CHA’BAN et al., 1996; FARIA et al. 1997; REYNDERS et al., 1997; HAFNER et al., 1998; SNIJDERS et al., 1998). Sabe-se que fetos com TN aumentada, bem como com cromossomopatias, têm maior taxa de abortamento (SNIJDERS et al., 1999) e, portanto, a avaliação dos fenótipos dos RN pode ter subestimado o número de fetos com cromossomopatias, entre dez e 14 semanas, que naturalmente foram abortados depois, superestimando a sensibilidade do teste como descrito por PAJKRT et al. (1998b), e levando ao que BEGG e MCNEIL, (1998) chamam de viés de verificação.

O aumento da medida da translucência nucal em fetos entre dez e 14 semanas, mostrou-se relacionado com o aumento de alterações cromossômicas neste estudo, tendo sido útil no rastreamento das cromossomopatias como um todo e individualmente, com melhor acurácia para as trissomias dos cromossomos 18 e 21.

É importante lembrar que o tamanho amostral deste estudo foi calculado para as cromossomopatias como um todo, e que a análise individualizada dos resultados para as trissomias dos cromossomos 21 e 18 pode ter um poder estatístico inferior ao inicialmente definido.

Deve-se ainda ressaltar que, este estudo analisou uma amostra de risco prévio alto para aneuploidias, o que em geral melhora a acurácia dos testes de rastreamento. Por esse motivo não se pode generalizar essa acurácia encontrada para populações onde o risco prévio, relacionado à idade e variáveis obstétricas, é menor.

Não observamos, neste estudo, melhora da acurácia do rastreamento das trissomias dos cromossomos 21 e 18, associando-se a TN ao risco atribuível à idade, sendo o ponto de corte fixo de TN ³ 2,5mm o melhor ponto para o rastreamento de todas as cromossomopatias e também para as trissomias dos cromossomos 21 e 18. A associação do risco da TN com o risco relacionado à idade pode não ter sido útil pelo elevado número de aneuplodias em pacientes jovens (seis entre as com menos de 35 anos), que apresentam riscos potenciais baixos e como a associação desse risco ao da TN permitiu apenas a identificação dos alterados, assumindo positividade para riscos associados baixos (1/1.470 para trissomia do cromossomo 21 e 1/9.090 para trissomia do cromossomo 18).

A literatura encontra-se hoje em um dilema:

Uma limitação do rastreamento de cromossomopatias no primeiro trimestre é que identificamos muitos fetos que espontaneamente evoluiriam para abortamento ou óbito fetal (SNIJDERS et al., 1998). Sabe-se que 30% dos fetos com trissomia do cromossomo 21, 80% com trissomias do cromossomo 18 e aproximadamente 99% com monossomias X são abortados ou evoluem para o óbito espontaneamente até 40 semanas, sendo as poliploidias extremamente raras em RN (HOOK, 1981; SNIJDERS et al. 1995). Se transferíssemos essas porcentagens para a amostra deste estudo e assumíssemos a taxa máxima de perdas para cada aneuploidia, o rastreamento de aneuploidias pela TN identificaria oito casos de fetos com trissomia do cromossomo 21 que nasceriam vivos, 1 caso com trissomia do cromossomo 18 e nenhum caso com poliploidias ou monossomia X. Os testes de rastreamento nos países onde o abortamento por cromossomopatias é permitido, tem se concentrado na pesquisa da trissomia do cromossomo 21 devido à sua baixa letalidade.

No Brasil, a interrupção da gestação em fetos com alterações cromossômicas não está previsto em lei. No entanto, a utilização de métodos de rastreamento, que se comprovem eficientes, asseguram ao casal a possibilidade de conhecimento precoce de alterações cromossômicas fetais, preparando-os psicologicamente e permitindo uma assistência pré-natal e neonatal mais adequada às necessidades do casal e do feto, além de permitir ao casal conhecimento de riscos em futuras gestações.

A medida da translucência nucal mostrou boa acurácia neste estudo em população com alta prevalência de aneuploidias, podendo, portanto, ser indicada nessa circunstância.

Sugerimos um estudo prospectivo em população de baixo risco para:

Caso este estudo proposto demonstre a utilidade da TN também em gestantes de baixo risco, poderemos, como já é preconizado pelo grupo de SNIJDERS (1998) ,com segurança ampliar a sugestão de sua aplicação para a população como um todo.

Voltar para Obgyn.net em Português.