El médico y la paciente que están en busca de un diagnóstico para la amenorrea se encuentran con muchas causas posibles y con varios análisis de por medio para esta condición. Alan S. Penzias, MD

Los diagnósticos diferenciales para la amenorrea primaria incluyen muchas entidades raramente vistas por los tocoginecólogos. Por el contrario, el diagnóstico diferencial de la amenorrea secundaria incluye entidades que le son familiares al tocoginecólogo, siendo la más frecuente el embarazo. En la mayoría de los casos de amenorrea secundaria, el aparato reproductor femenino funcionó adecuadamente alguna vez por lo que el médico puede descartar varios síndromes. Este artículo presenta un enfoque práctico del manejo, paso a paso, de la paciente con amenorrea primaria o secundaria.

Amenorrea es la ausencia o cese anormal de las menstruaciones. Se diagnostica amenorrea en una paciente que no presentó su menarca a los 15.1 años. Se considera amenorrea secundaria cuando, una vez establecidas las menstruaciones, éstas cesan por más de 6 meses.² A pesar de que esta línea de corte parece arbitraria, representa diferencias de más de 2.5 desvíos standard de la media. En estos casos, la necesidad de una evaluación para la amenorrea es indiscutible. Sin embargo, a veces es conveniente comenzar primero con un examen de la paciente.

Una paciente que se presenta para la evaluación de su amenorrea, sin tener en cuenta su duración, está manifestando que percibe un problema. El embarazo es la causa más frecuente y debe ser primeramente excluida en toda paciente que dejó de menstruar. Incluso una adolescente que sus ciclos sexuales no están del todo establecidos o que no tiene la certeza de si tuvo la menarca, tiene riesgo de estar embarazada si mantuvo relaciones sexuales sin usar un método anticonceptivo. Este fenómeno ocurre en adolescentes de todas las clases socioeconómicas y etnias por lo que un test de gonadotrofina coriónica humana urinaria negativo es mandatorio, sin tener en cuenta la historia personal de la paciente; especialmente si el interrogatorio se realizó en presencia de los padres. Otras causas de amenorrea deben ser consideradas una vez descartado el embarazo

Tabla 1. Etiología de la amenorrea ^3,4

La tabla 1 enumera las causas más frecuentes de amenorrea primaria y secundaria.^3,4 La mayoría de las pacientes con amenorrea primaria tienen una de estas 3 condiciones: falla gonadal, agenesia congénita del útero/vagina o un atraso constitucional. La mayoría de las mujeres no embarazadas con amenorrea secundaria son anovuladoras crónicas, hipotiroideas, presentan hiperprolactinemia o pérdida de peso y anorexia. Por supuesto, la frecuencia de estos desórdenes va a variar de acuerdo a la práctica del médico; por ejemplo, el tocoginecólogo va a ver más pacientes con amenorrea debido a pérdida de peso y anorexia que debido a hipotiroidismo o hiperprolactinemia. Para hacer el diagnóstico diferencial se puede realizar un algorritmo que comenzaría con dos preguntas muy simples: ¿La vagina está presente, pseudo-ausente o ausente? y ¿Tuvo desarrollo mamario?

La vagina: la evaluación de la amenorrea comienza por establecer la presencia o ausencia de vagina. La explicación de la ausencia o mal desarrollo o pseudo-ausencia de la vagina incluyen:

• Agenesia congénita uterovaginal
• Sindrome completo de desesensibilización a los andrógenos (CAIS)
• Himen imperforado
• Septum. transverso completo de vagina

En la paciente que parece no tener una vagina normal, el primer paso es distinguir una ausencia de vagina verdadera de un himen imperforado o un septum. transverso completo de vagina; sin embargo, esto no es muy fácil. Estas pacientes van a tener un desarrollo normal de labios mayores y menores y la piel que cubre el introito puede tener la apariencia de la mucosa vaginal. Además, las pacientes con agenesia vaginal pueden tener un pequeño fondo de saco ciego de algunos centímetros de profundidad que, en algunos casos, pudo haberse reducido por la actividad sexual. Sin embargo, al examinar con detenimiento, la profundidad de este fondo de saco ciego es limitada y no se observa ni se palpa el cuello.

Tabla 2. Agenesia Vaginal: Comparación de dos Sindromes

La verdadera ausencia de vagina sugiere uno de los dos diagnósticos (Tabla 2): ausencia congénita de útero y vagina (sindrome de Mayer-Rokitansky-KŸster-Hauser) o CAIS (sindrome de Morris; feminización testicular). En la mayoría de los casos, el diagnóstico puede ser hecho al momento del descubrimiento basado en la presencia o ausencia de vello pubiano y axilar. Las pacientes con agenesia uterovaginal congénita tienen receptores intactos de andrógenos con ovarios y glándula adrenal normal; la producción de andrógenos lleva a un normal desarrollo del vello pubiano y axilar y la producción de estrógenos lleva al desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.

Por el contrario, las pacientes con agenesia vaginal que también carecen de vello pubiano y axilar tienen CAIS, que puede ser confirmado por la presencia de cariotipo 46,XY. Las mujeres con CAIS tienen receptores androgénicos no funcionales por lo que no tienen un normal desarrollo del vello pubiano y axilar inducido por los andrógenos. Esta aberración parece ser debido a varias mutaciones puntuales del gen del receptor androgénico. Estas pacientes tienen glándulas adrenales normales y, en vez de ovarios tienen testículos intraabdominales. En ausencia de receptores androgénicos, los andrógenos producidos por la glándula adrenal y los testículos intraabdominales no producen ningún efecto androgénico, por lo que las pacientes no se masculinizan. Estos testículos producen sustancias inhibitorias mullerianas (MIS), que no dependen del receptor androgénico. El MIS produce regresión del sistema mulleriano, llevando a la reabsorción del útero y las trompas de falopio. Estas pacientes desarrollan una anatomía externa femenina, incluyendo labios y clítoris normales, pero no tienen vagina ni útero. Los andrógenos circulantes producidos por la glándula adrenal se aromatizan a estrógenos, dando a las pacientes con CAIS un desarrollo mamario y caracteres sexuales femeninos normal.

En contraste con las pacientes que no tienen vagina, aquellas con himen imperforado o septum transverso completo de vagina poseen órganos reproductores funcionales por arriba de la obstrucción. Incluso, algunas pacientes con himen imperforado pueden presentar una masa azulada en el introito que representa una acumulación de sangre en vagina (hematocolpos). En ausencia de hematocolpos, un examen rectal puede establecer la presencia de útero. A pesar de que el examen ginecológico puede darnos rápidamente una respuesta, la ecografía puede brindarnos mayor información. Si la paciente presenta útero, el diagnóstico sería un himen imperforado o un septum transverso completo de vagina.

El diagnóstico de ausencia de vagina puede ser devastador para una mujer joven que querrá alguna vez tener un hijo. A pesar de que la paciente con CAIS no tiene ni útero ni ovarios, y no puede procrear, la paciente con ausencia congénita de útero y vagina, pero con ovarios normales, podría utilizar tecnología de reproducción asistida para lograr ser madre con una madre subrrogante.

Si la presencia de vagina se confirma, el paso siguiente es investigar el tenor estrogénico de la paciente. ¿Tiene niveles normales de estrógenos (eugonadal) o tiene niveles bajos/ausentes (hipogonadal) de estrógenos? Una manera fácil y rápida de darse cuenta es evaluando el desarrollo mamario. Si no hay desarrollo mamario, entonces la paciente probablemente nunca estuvo expuesta a los estrógenos y es por definición, hipogonadal. Si hay desarrollo mamario, entonces estuvo expuesta a los estrógenos, al menos en el pasado, pero queda por saber si tiene estrógenos circulando.

La presencia de estrógenos se puede establecer de dos maneras: con la prueba de desafío con acetato de medroxiprogesterona (AMP) y el índice de maduración vaginal. Si hay estrógenos, luego de la administración de 10 mg de AMP diarios por 10 días debería presentarse un sangrado por vagina. La ausencia de esta metrorragia sugiere una obstrucción o un hipogonadismo. La otra alternativa es realizar el índice de madurez vaginal que es un procedimiento sencillo que puede obtenerse en el consultorio. Usando una espátula como las de Papanicolaou el ginecólogo extrae una muestra de la vagina y la extiende en un portaobjeto. Este portaobjeto se procesa y se estudia en el microscopio. Un extendido maduro tendrá células epiteliales superficiales grandes y numerosas con un núcleo rodeado por una gran cantidad de citoplasma. Por el contrario, una muestra no estrogénica tendrá un mayor número de células parabasales y basales con núcleo grande rodeado por escaso citoplasma.

La ausencia de estrógenos documentada por la falta de desarrollo mamario, falta de sangrado posterior a la prueba con progesterona y/o bajo índice de madurez vaginal, lleva al siguiente paso para el diagnóstico del tipo de amenorrea: la medición de los niveles de la hormona folículo-estimulante (FSH).

La baja o ausente producción estrogénica gonadal (hipogonadismo) es debido a ovarios anormales o a una estimulación anormal con ovarios normales. En presencia de un feedback normal entre los ovarios y la glándula pituitaria, los niveles de FSH oscilan entre 2 y 18 mIU/mL. Cuando los ovarios están ausentes o no funcionan adecuadamente, la producción de FSH continúa, llegando a valores de 80 a 150 mIU/mL. Por eso, las mujeres menopáusicas y las que fueron sometidas a ooforectomía tienen altos niveles de FSH. Las mujeres con amenorrea primaria o secundaria con FSH aumentada, tienen algún tipo de falla gonadal. En estas pacientes, el paso siguiente es pedir un cariotipo para descartar un sindrome de Turner/mosaicismo o la presencia de un cromosoma Y.

Las pacientes con sindrome de Turner (45,X ) tienen un fenotipo característico que incluye baja estatura, cuello corto, anomalías óseas como el cúbito valgo, cuarto metacarpiano corto, micrognatia. Además, presentan una alta tasa de malformaciones cardiovasculares y renales y una predisposición a la tiroiditis de Hashimoto. Las anomalías cardíacas, que pueden detectarse con ecocardiograma, tienen repercusión en la salud a largo plazo. Las pacientes con sindrome de Turner mosaico pueden presentar alguna de estas anomalías pero en general tienen una apariencia normal y pueden tener hijos, pero luego se presentan con amenorrea secundaria. Estas mujeres también tienen alto riesgo de problemas cardíacos. Es por eso que es importante que el médico intente descartar las alteraciones cardíacas en estas pacientes.

La presencia de una línea de células Y en mujeres amenorreicas aumenta el riesgo a desarrollar un tumor gonadal. Este riesgo va a depender de la condición de las gónadas. Por ejemplo, una paciente con amenorrea primaria, infantilismo sexual (sin desarrollo normal de las mamas o caracteres sexuales secundarios), FSH elevada y un cariotipo 46,XY se diagnostica como sindrome de Swyer. Sus gónadas no son ni ovarios ni testículos sino que son un patrón indiferenciado. La presencia de gónadas indiferenciadas y una línea de células Y representa un riesgo significativo de cáncer; las gónadas deben ser extirpadas al diagnóstico. Por el contrario, una mujer joven con CAIS, cariotipo 46,XY y testículos intraabdominales tienen menor riesgo de cáncer; el mismo que un hombre con un testículo mal descendido. Las gónadas de una mujer con CAIS deben permanecer en su sitio hasta que se complete el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. De hecho, algunos médicos se quejan de que el cariotipo de las mujeres amenorreicas mayores de 30 no es útil cuando lo único que se busca es una línea de células Y, ya que los tumores son raros en esta población. Sin embargo, como el cariotipo puede aportar información importante, como un sindrome de Turner mosaico con los riesgos médicos que esta patología implica, es de buena práctica obtener un cariotipo en toda mujer menor de 40 años con amenorrea y niveles elevados de FSH.

La fertilidad es una preocupación para estas pacientes con falla gonadal. El cariotipo puede ser de gran ayuda. Si una paciente tiene amenorrea, niveles elevados de FSH y un cariotipo anormal, no va a poder concebir espontáneamente. Sin embargo, algunas pacientes con falla ovárica precoz con cariotipo normal puede tener algunos episodios con retorno de la función ovárica y pueden en raros casos concebir.

Tabla 3. Algorritmo diagnóstico para Amenorrea

• Tiroxina libre, TSH
• Ca++, PO4, albúmina
• Desafío de ACTH
• Glucemia en ayunas
• Hemograma (para descartar anemia megaloblástica)

Las pacientes menores de 40 años con amenorrea secundaria, hipogonadismo (sin estrógenos), niveles altos de FSH y un cariotipo normal 46,XX se consideran con falla ovárica precoz. Estas mujeres tienen una declinación de la función ovárica progresiva hasta que el ovario deja de funcionar. Estas pacientes tienen que tener un examen exhaustivo de otros órganos endocrinos que se sabe que fallan junto con los ovarios como parte de un síndrome poliglandular. Por eso, el paso siguiente es la realización de algunos análisis de sangre (Tabla 3). Las causas externas de falla ovárica precoz son poco frecuentes pero incluyen la tuberculosis pelviana, depósitos de hierro (en pacientes con talasemia mayor), galactosemia, irradiación pélvica o quimioterapia y el cigarrillo.

Tabla 4. Causas psicológicas de Hipogonadismo Hipoeugonadotrófico

Las pacientes amenorreicas con hipogonadismo pero con niveles de FSH normales no requieren un cariotipo, ya que estos hallazgos descartan un trastorno cromosómico. Los valores normales de FSH representan un feedback intacto entre la glándula pituitaria y los ovarios. La amenorrea en estas pacientes puede deberse a causas fisiológicas que son reversibles o irreversibles (Tabla 4).

La distinción entre estas categorías reside en la anatomía. La irreversibilidad no es necesariamente intratable pero, se refiere a un defecto anatómico que no revierte espontáneamente (e.j., sindrome de Kallmann; hipopituitarismo; tumores, trauma, infección o irradiación del sistema nervioso central). Mientras que, las causas reversibles (e.j., atraso constitucional, anorexia, hipotiroidismo) pueden responder a intervenciones médicas o quirúrgicas o, en algunos casos, pueden resolverse espontáneamente. Las mujeres con amenorrea hipotalámica también están en esta categoría.⁵ Otro grupo de mujeres son las que presentan amenorrea pos píldora (es decir, amenorrea que ocurre luego de discontinuar los anticonceptivos orales[ACO]). Este tipo de amenorrea no es producida por los ACO pero se le atribuye otras causas.⁶ Las mujeres hipoestrogénicas con FSH normal deben realizarse análisis para medir los niveles de TSH, tiroxina libre, prolactina y andrógenos (si está indicado). Ocasionalmente, un test de supresión con dexametasona está indicado para descartar un síndrome de Cushing. La paciente amenorreica con una vagina normal, desarrollo mamario y estrogenización se considera eugonadal. Si el aparato reproductor está intacto, puede tener una variante de poliquistosis ovárica o anovulación crónica hiperandrogénica. A pesar de que estas patologías cursan en general con irregularidades menstruales, pueden presentarse con amenorrea.

Como mínimo, los análisis para pacientes amenorreicas con FSH normal y evidencia de estrogenización deben incluir la medición de TSH y prolactina. Para medir los andrógenos, la determinación de testosterona total y dehidroepiandrosterona sulfato permite al médico descartar un tumor de ovario productor de andrógenos o un carcinoma de supradrenal respectivamente. Si la paciente pertenece a un grupo étnico con alto riesgo de hiperplasia adrenal congénita (HAC) como ser judía de Europa del este, española, italiana o eslava, entonces se debe realizar un dosaje de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Un valor mayor a 800 ng por dL indica la presencia de un déficit de 21-hidroxilasa, la forma más común de HAC. Si el valor de 17-OHP está dentro de 200 a 800 ng por dL, la paciente puede estar en riesgo de esta alteración y se debe hacer un test de estimulación con ACTH. Si el valor de 17-OHP es menor a 200 ng por dL, la paciente no tiene HAC. A escala mundial, la incidencia de déficit de 21-hidroxilasa es de 1/14,000 nacimientos, pero esta tasa aumenta a 1/333 o 1/30 en una población de riesgo^.7

Si el PAP vaginal indica estrogenización pero la paciente no responde al desafío con MPA, entonces el ginecólogo debe buscar una causa anatómica para la amenorrea. El diagnóstico más común en estos casos de amenorrea secundaria es el sindrome de Asherman. Otras posibilidades son miomas obstructivos/pólipos y estenosis cervical. Los tests diagnósticos útiles incluyen la histerosalpingografía y/o la histeroscopía.

Siguiendo un algorritmo que se basa en algunos principios fisiológicos y anatómicos y con un mínimo de tests, el ginecólogo puede arribar a un diagnóstico preciso en pacientes que presentan amenorrea.